[이미디어= 김한결 기자] 국내 연구진이 장(腸) 출혈성 대장균에서 분비되는 단백질 독소가 비정상적인 단백질 변형을 유발해 합병증인 용혈성 요독 증후군의 신장 손상 및 전신 염증을 촉진함을 최초로 규명했다. 이를 바탕으로 용혈성 요독 증후군에 대한 제어기술을 확보함으로써 향후 치료제 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다.

 

▲ (사진 왼쪽부터) 이경수 석박사통합과정, 이무승 박사, 박성균 박사 <제공=한국생명공학연구원>

한국생명공학연구원(원장 김장성) 환경질환연구센터 이무승 박사팀(교신저자:이무승 박사, 제1저자:이경수 석박사통합과정)과 감염병연구센터 박성균 박사팀(교신저자:박성균 박사)이 공동 수행한 이번 연구는 한국연구재단이 주관하는 교육부 이공분야기초연구지원사업과 과기정통부 신진연구자지원사업의 지원으로 수행됐고, 유럽 분자생물학회가 발행하는 의생물학 분야의 세계적 저널인 EMBO Molecular Medicine(IF 12.137) 11월 29일자(한국시각 11월30일) 온라인 판에 게재됐다.

식중독대장균에 의한 감염성질환의 일종인 장 출혈성 대장균 감염증(Enterohemorrhagic Escherichia coli infections)은 2000년 제2급 법정 감염병으로 지정된 이후, 꾸준히 발병률이 증가하고 있으며, 최근 기후변화 이슈와 맞물려 감염률이 더욱 증폭될 것으로 예측되고 있다.

해당 감염병은 주로 대장균에 오염된 다진 고기나 야채를 제대로 익히지 않고 섭취하거나, 살균되지 않은 우유 또는 오염된 칼과 도마로 조리한 음식 등을 통해 감염이 이루어진다.

 

▲ 인간 신장 장기 모사체(human kidney organoids) 기반 시가독소 감염 대응 오글루넥당화 저해제 치료 효능 검증 <제공=한국생명공학연구원>

장 출혈성 대장균에서 분비되는 단백질 독소인 시가독소는 신장의 심각한 세포괴사 및 전신 염증반응을 일으키고 이로 인한 신장의 기능 저하는 용혈성 요독 증후군(Hemolytic Uremic Syndrome, HUS)을 유발하게 된다. 신장은 노폐물을 배설하고 체내 항상성 유지에 중요한 장기로 신장의 기능 저하 시 체내 불순물을 제대로 거르지 못해 각종 합병증에 쉽게 노출된다. 출혈성 장염 증상이 용혈성 요독 증후군으로 악화될 경우 빈혈, 혈소판감소증, 급성신부전 등의 합병증이 발생하게 되며, 주로 10세 미만의 영유아에게서 발병률이 높고 치명률은 약 5~10%인 것으로 알려져 있다. 장 출혈성 대장균 감염증은 일반적인 세균성 질환과 달리 세균 사멸을 위해 항생제를 사용하면 세균이 죽으면서 과량의 독소가 분출돼 용혈성 요독 증후군으로 악화될 우려가 있기에 항생제 치료가 제한돼야 하지만 정밀한 진단이 어려운 것이 사실이다.

용혈성 요독 증후군은 적절한 예방법이나 치료제가 개발돼 있지 않으며, 신장 기능이 손상된 이후에는 투석, 수혈 등의 조치가 이루어지는 것이 전부이기에 명확한 병리기전 규명 및 치료기술 개발이 시급한 실정이다.

연구팀은 시가독소에 노출된 숙주 세포는 단백질 변형의 일종인 오글루넥당화(O-GlcNAcylation) 수치가 비정상적으로 상승하는 현상을 새롭게 발견했다. 또한 오글루넥당화 수치의 비정상적 상승이 용혈성 요독 증후군을 촉진하는 역할을 한다는 것을 최초로 규명했다. 이를 바탕으로 연구팀은 오글루넥당화를 통제함으로써 숙주의 세포괴사 및 염증반응을 동시에 억제할 수 있음을 다양한 세포주 모델을 통해 확인했다. 또한 시중의 오글루넥당화 저해제를 활용해 용혈성 요독 증후군 질환에 대한 치료 효과를 마우스 동물모델과 3차원 인간 신장 배양 모사체(3D-human kidney organoids)를 통해 증명했다.

이런 결과는 시가독소에 의해 유도되는 신장 기능 저하 및 전신 염증 반응을 동시에 제어할 수 있는 상위 세포신호인자를 규명한 것이라고 할 수 있으며, 용혈성 요독 증후군 치료제 개발의 플랫폼 기술을 확보함으로써 향후 치료제 개발의 중요 실마리를 제시한 것이라고 할 수 있다.

연구책임자인 박성균 박사는 “이번 연구 성과는 세균에서 분비되는 독소가 숙주세포의 특정 단백질 변형 기전을 비정상적으로 자극해, 그 하위의 다양한 병인기전을 동시에 활성화 시킨다는 사실을 최초로 규명한 것”이라고 밝혔으며, 공동연구책임자 이무승 박사는 “우리 실생활 먹거리나 많은 농식품 재료에 오염될 수 있는 대장균 중 일부가 외부로 배출하는 치명적 독소로 인해 유발되는 장 출혈 동반 식중독과 그의 합병증인 급성 신장 장애 치료제 개발의 기반이 될 수 있을 것이다”고 말했다.

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